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Les bourses FNAIR 2010 ont été attribuées
Dans deux domaines bien différents, les dernières bourses de recherche FNAIR (18 000 euros chacune) ont été accordées à des projets étudiant les mécanismes par lesquels une maladie ou son traitement se révèlent toxiques pour l’organisme. Les travaux de Jenny Lancon ont permis de mieux comprendre pourquoi la ciclosporine est néphrotoxique. Son projet a été récemment accepté au congrès de l'American Society of Nephrology, à Philadelphie, sous la forme d'un poster. Le Dr Bertrand Gondouin s’est quant à lui intéressé au rôle des toxines urémiques et des facteurs tissulaires dans le dysfonctionnement de l’endothélium (couche cellulaire qui tapisse les vaisseaux). Or, on le sait, cet endothélium est un acteur clé dans la survenue des maladies cardiovasculaires.
Voici un résumé, aussi vulgarisé que possible, de ces deux projets :

Jenny Lancon : Implication de l’activation du récepteur minéralocorticoïde vasculaire dans la néphrotoxicité de la ciclosporine
Le paradoxe de la ciclosporine est que cet agent immunosuppresseur largement utilisé en transplantation d’organe, et notamment en transplantation rénale, est néphrotoxique. Les mécanismes de cette toxicité sont encore mal compris. L'implication de l'activation du Récepteur Minéralocorticoïde (RM) a été proposée sur la base de travaux expérimentaux : le blocage pharmacologique du RM prévient la toxicité aiguë de la ciclosporine A vasoactifs chez le rat(1). Aucune étude n'a été réalisée chez la souris sur ce sujet. L'expression du RM a récemment été montrée dans l'endothélium et le muscle lisse de la vascularisation rénale de la souris(2). Notre objectif est d'étudier l'implication de l'activation du RM vasculaire dans la néphrotoxicité de la ciclosporine.
La première étape de notre travail a été d'étudier la néphrotoxicité aiguë de la ciclosporine (CsA) en présence ou non d'un inhibiteur pharmacologique du RM (le canrénoate) chez la souris femelle de fond C57B6. Nous avons utilisé trois groupes : un groupe contrôle, un groupe traité avec 100mg/kg/j de CsA et un groupe traité avec de la CsA et le canrénoate. Nous avons montré l’effet du Canrénoate sur un marqueur précoce d’atteinte rénale (Ngal) ainsi que sur les lésions de vacuolisations tubulaires. Dans un second temps, nous avons appliqué le modèle de néphrotoxicité de la CsA aux souris C57B6 invalidées pour le RM au niveau des cellules musculaires lisses (MRKO).
Des données préliminaires montrent que l’invalidation du RM serait en faveur d’une protection des lésions tubulaires induites par la CsA. Nous avons donc montré l’effet bénéfique du blocage du RM sur un modèle de néphrotoxicité de la CsA chez des souris C57B6 et plus particulièrement du RM vasculaire selon des premiers résultats encourageants sur des souris invalidées pour le RM dans les cellules musculaires lisses.

Bertrand Gondouin : « Facteurs tissulaires, toxines urémiques et dysfonctionnement endothélial »
L’insuffisance rénale chronique (IRC) conduit à un état d’intoxication progressive de l’organisme par accumulation de toxines urémiques. Les patients insuffisants rénaux chroniques présentent une mortalité cardiovasculaire accrue que les facteurs de risque classiques (HTA, dyslipidémie...) ne suffisent à expliquer. Le dysfonctionnement de l’ endothélium (couche cellulaire qui tapisse les vaisseaux) apparaît comme un acteur clé dans la survenue des maladies cardiovasculaires. Nos études précédentes ont permis de montrer que 2 toxines: l’indoxyl sulfate (IS) et l’indole 3 acetic acide (IAA), était particulièrement délétère pour l’endothélium. Nous nous sommes intéressés à la production endotheliale du facteur tissulaire, élément clé de la coagulation, mais également acteur potentiel de la formation de plaques d’athérome. Nos travaux préliminaires sur ce sujet montrent que l'expression du facteur tissulaire et la coagulation est augmentée lorsque des cellules endothéliales étaient mises en culture avec ces toxines. Dans une population de patients IRC, nous avons mis en évidence un lien entre les taux de facteur tissulaire soluble et la fonction rénale ainsi qu’un lien entre les taux de ces toxines et les concentrations de facteur tissulaire retrouvé dans le plasma des malades.
Notre objectif est de maintenant comprendre les mécanismes d’augmentation de production de facteur tissulaire et d'évaluer ses conséquences. Le projet va comprendre une étude in vitro et une étude chez l’animal. L'étude in vitro déterminera les voies de signalisation cellulaires impliquées dans l’augmentation du facteur tissulaire endothélial. Chez l’animal, nous étudierons la production de facteur tissulaire soluble apres perfusion de ces toxines. Nous confirmerons ainsi l'importance de l'expression du facteur tissulaire dans la genèse de la dysfonction endothéliale responsable d’une mortalité cardio vasculaire accrue chez les insuffisants rénaux chroniques.

Composition du Comité Médical et Scientifique d'Experts de la FNAIR