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Remise des bourses de recherche FNAIR 2009
Bourses FNAIR 2009 : deux femmes à l'honneur
Les dernières bourses FNAIR ont été remises le 5 février dernier dans la prestigieuse enceinte du Palais Brongniart (plus connu sous le nom de Palais de la Bourse). Emilie Ribe et Séverine Bézie sont les heureuses lauréates de ces bourses attribuées chaque année à de jeunes chercheurs en néphrologie pour prévenir la maladie, améliorer les traitements, lutter contre le rejet de la greffe rénale. Nous avons demandé à chacune d’elles de nous expliquer leur sujet de recherche et de nous faire comprendre, le plus simplement possible (un véritable défi pour des thématiques aussi pointues), l’utilité de leurs travaux et leurs potentiels débouchés.

 
Emilie Ribe
 
La polykystose rénale autosomique dominante.(Emilie Ribe)
Comme beaucoup de maladies génétiques, elle n'a pas de traitement curatif spécifique. Aujourd’hui, nous ne savons que prendre en charge les complications de la polykystose rénale autosomique dominante, dialyse ou transplantation quand il y a une insuffisance rénale chronique, traitement anti hypertenseur quand il y a une hypertension. Aucun traitement ralentissant l’évolution de la maladie n’est disponible.
La découverte de nouveaux médicaments est un processus long et compliqué. Il faut, dans un premier temps, comprendre les mécanismes biologiques perturbés à l’origine de la maladie. Chaque mécanisme est une succession d’étapes. Chaque étape peut être une nouvelle « cible » thérapeutique. Les mécanismes à l’origine de la polykystose sont incomplètement élucidés. Quelques essais cliniques sont en cours chez l’homme mais les molécules utilisées ont des effets secondaires. La recherche de nouveaux médicaments efficaces avec des effets secondaires moindre est justifiée.
Les modèles animaux permettent de mieux comprendre la physiopathologie d'une maladie, d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de tester de nouveaux médicaments. Nous avons créé une souris transgénique, modèle de polykystose rénale autosomique dominante. Elle nous a permis d'identifier une nouvelle anomalie associée à la PKD : la sur duplication des centrosomes (le centrosome est un centre organisateur de la cellule).
Cette nouvelle cible thérapeutique doit être validée. Il s'agit de notre projet. Pour cela, nous aurons deux approches différentes :
- génétique : pour confirmer cette nouvelle cible, nous allons réaliser des croisements entre une souris polykystique et une souris qui ne possède pas les gènes en jeu dans l’étape visée. Si les cellules issues des souris croisées n’ont plus le phénotype particulier aux cellules polykystiques, c’est que la cible est validée. Elle peut servir de cible thérapeutique.
- pharmacologique : une fois la cible découverte, nous avons cherché une molécule qui puisse agir sur cette cible. Il en existe une. Nous avons d’abord testé cette molécule à l’échelle cellulaire et cette molécule permet aux cellules polykystiques de redevenir normales. Nous souhaitons maintenant tester cette molécule sur un animal polykystique entier. Ce test sera mené avec la même rigueur que les essais menés chez l’homme. Nous traiterons cette molécule comme un médicament potentiel.
Par ce projet, nous espérons pouvoir proposer un nouveau candidat médicament potentiel dans le traitement de la polykystose rénale autosomique dominante.

Mécanismes d’induction de la tolérance par les cellules T régulatrices CD8+ induites par le traitement par CD40Ig.(Séverine Bézie)
Parmi les affections néphrologiques se trouve l’insuffisance rénale chronique touchant plus de deux millions de personnes en France. Au stade terminal de l’insuffisance rénale, la survie des patients repose sur un traitement substitutif par dialyse ou par transplantation. Longue et pénible, la dialyse contraint le patient à épurer son sang trois fois quatre heures par semaine.
L’objectif de ce projet est de développer une approche thérapeutique induisant une tolérance au greffon à long terme, réduisant sinon dispensant de la prise permanente d’immunosuppresseurs. Différentes populations de cellules lymphocytaires T régulatrices ont été décrites comme étant capables d’induire la tolérance à un organe allogénique. Notre laboratoire a développé un modèle de tolérance à l'allogreffe cardiaque chez le rat en bloquant l'interaction CD40/CD40L via un adénovirus exprimant une protéine de fusion comprenant la partie extracellulaire du CD40 et la portion Fc d’un IgG. Le traitement par l'adénovirus a permis d’obtenir une survie à long terme des greffons chez 93% des receveurs (> 120 jours vs 9 jours pour les contrôles non injectés). Cette tolérance est induite par des cellules T régulatrices de phénotype CD8+CD45RClow. Ces cellules produisent de l'IFNO et en retour celui-ci induirait l'augmentation d'IDO observée dans les cellules endothéliales du greffon. L’analyse par puce à ADN a montré que l'expression de 349 gènes étaient modulée dans ces cellules issues de la rate de rats traités CD40Ig versus non traités. Ces gènes ont donc potentiellement un intérêt thérapeutique. Le projet consiste à identifier les mécanismes et les molécules impliquées dans la fonctionnalité des cellules T CD8+CD45RClow induites par l’AdCD40Ig. Ce modèle pourra être transposé d’abord à la greffe rénale chez le primate et ensuite chez l’homme, avec l’administration de la protéine recombinante CD40Ig.

 
 
Séverine Bézie
Composition du Comité Médical et Scientifique d'Experts de la FNAIR